Tras su llegada a un orfanato en Roma, en medio de una ola de protestas, "Margaret", una novicia estadounidense interpretada por la británica Nell Tiger Free, se prepara para recibir sus votos en los próximos días. Allí conoce a una niña llamada "Carlita" (interpretada por Nicole Sorace), con quien establece una rápida amistad.
Sin embargo, a medida que avanza el tiempo, partes del pasado de Margaret comienzan a atormentarla, y pronto se da cuenta de que la pequeña Carlita podría ocultar un oscuro secreto que pondrá en peligro a la humanidad.
Esta cinta llega 48 años después de su secuela dirigida por Richard Donner ("Superman"), que recaudó 60 millones de dólares en Estados Unidos, según datos de la revista especializada Variety. La historia original presentaba a una pareja que descubre sucesos extraños a su alrededor, revelando que su hijo es el Anticristo.
El éxito de la película original llevó a la creación de una franquicia confirmada por tres películas más, incluyendo un remake de 2006 protagonizado por Liev Schreiber y una serie titulada "Damien", lanzada en 2016 y que duró solo una temporada.
En esta precuela, dirigida por la directora Arkasha Stevenson, quien se convierte en la primera mujer en dirigir un título de este universo, se revelan los orígenes del Anticristo, explorando los eventos que llevaron al surgimiento del mal que aterrorizó a la humanidad en la película original.